Ustalenia kliniczne z implikacjami dla badań genetycznych w rodzinach z grupowaniem raka jelita grubego

Ryzyko zachorowania na raka jelita grubego u białych w świecie zachodnim wynosi około 4 procent. Przyczyna raka jelita grubego jest wieloczynnikowa, obejmująca wrodzoną podatność, czynniki środowiskowe i somatyczne zmiany genetyczne podczas progresji guza.1 Historia rodzinna raka jelita grubego jest klinicznie istotnym czynnikiem ryzyka i może występować u 15% wszystkich pacjentów z jelita grubego. nowotwór.2 Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego, lub zespół Lyncha, jest najczęstszym rodzajem rodzinnego raka jelita grubego i uważa się, że stanowi on od do 5 procent wszystkich przypadków choroby. 3.4 Członkowie rodzin z dziedzicznym rakiem jelita grubego bez polipowatości. są również narażone na nowotwory w innych lokalizacjach, w tym w endometrium, żołądku, jelicie cienkim, mózgu, układzie wątrobowo-żółciowym, drogach moczowych i jajniku.2,5 Ponadto, u około 30% pacjentów rozwijają się liczne raki synchroniczne lub metachroniczne. 2,5 Dziedziczny niepolipiczny rak jelita grubego jest spowodowany mutacjami linii zarodkowej w jednym z pięciu genów naprawy niedopasowania DNA: MSH2, 6 MLH1, 7,8 PMS1, PMS2, 9 i MSH6 (znany również jako GTBP) .10,11 Z 126 bakterii zgłoszone do tej pory mutacje linii, prawie wszystkie zostały wykryte w MSH2 i MLH1; tylko 3 zgłoszono w PMS1 i PMS2. Niedawno wykryto dwie mutacje linii zarodkowej w MSH6. 10,11 Inaktywacja któregokolwiek z tych genów powoduje powszechną niestabilność genomu charakteryzującą się rozszerzaniem lub kurczeniem się krótkich, powtarzanych sekwencji DNA (mikrosatelitów) .13-15 Zjawisko to, znane jako niestabilność mikrosatelitarna, jest uważane za odpowiedzialne za nagromadzenie mutacji somatycznych w onkogenach i genach supresorowych, które odgrywają kluczową rolę w inicjacji i progresji nowotworów. 16-18
W niedawnym badaniu dotyczącym ryzyka zachorowania na raka w 19 rodzinach z dziedzicznym niepolipowatym rakiem jelita grubego, zdiagnozowanych przez analizę mutacji, stwierdziliśmy, że dziedziczenie zmutowanej kopii MSH2 lub MLH1 wiąże się z 80% ryzykiem raka jelita grubego przed osiągnięciem wieku 80 lat lat, w porównaniu z ryzykiem około 4 procent w populacji ogólnej. Kobiety z takich rodzin również mają 40 do 50 procent ryzyka raka endometrium, w porównaniu z ryzykiem mniejszym niż 2 procent w populacji ogólnej. Co więcej, nosiciele mutacji MSH2 mają wyższe ryzyko wystąpienia nowotworów pozakolonowych niż nosiciele mutacji MLH1.19 Badanie mutacji nosicieli zidentyfikowanych u pacjentów z wczesnym początkiem raka jelita grubego potwierdziło wysokie ryzyko raka endometrium u kobiet z rodziny że mężczyźni mieli wyższe ryzyko raka jelita grubego niż kobiety; ryzyko raka jelita grubego wśród nosicieli kobiet wynosiło tylko 30 procent 20
W 1990 r. Międzynarodowa grupa ds. Raka płaskonabłonkowego dziedzicznego dziedzicznego zaproponowała zestaw klinicznych kryteriów diagnostycznych (później nazwanych kryteriami amsterdamskimi) w celu zapewnienia jednolitości we wspólnych badaniach. Aby rodziny mogły być klasyfikowane jako mające dziedziczny niepolipiczny rak jelita grubego, co najmniej trzech członków w co najmniej dwóch kolejnych pokoleniach musi mieć raka jelita grubego, z co najmniej jednym zdiagnozowanym przed 50 rokiem życia; jeden z dotkniętych członków powinien być krewnym pierwszego stopnia z dwóch pozostałych; i rodzinną gruczolakowatą polipowatość należy wykluczyć.21 Mutacje linii płciowej MSH2 i MLH1 występują z mniej więcej taką samą częstością w grupach, które spełniają kryteria Amsterdamu (około 25 procent w każdym przypadku), 22-27, podczas gdy takie mutacje stwierdzono tylko w 10 procent rodzin, które nie spełniały kryteriów.28,29
Wykrycie patogennych mutacji w rodzinach z wrodzonym rakiem jelita grubego bez polipowatości umożliwiło rozpoznanie przedobjawowe u osób, które mogą być zagrożone
[hasła pokrewne: alemtuzumab, celiprolol, Białkomocz ]
[przypisy: taxivital, tęgoryjec dwunastnicy, test na nerwice ]