Ustalenia kliniczne z implikacjami dla badań genetycznych w rodzinach z grupowaniem raka jelita grubego ad 7

Sugerujemy obliczenie prawdopodobieństwa znalezienia mutacji w naszym modelu, gdy dostępne będą dane kliniczne i rodzinne oraz wybranie pacjentów do analizy niestabilności mikrosatelitarnej lub analizy mutacji na podstawie wyniku. Nasza seria 184 rodzin obejmowała 17 rodzin, w których nie stwierdzono mutacji MSH2 lub MLH1. Rodziny te spełniły wszystkie kryteria z Amsterdamu, z wyjątkiem jednego: rozpoznania raka okrężnicy przed 50 rokiem życia. Wcześniejsze badania podobnych rodzin z późnym początkiem raka jelita grubego ujawniły fenotypowe różnice między tymi rodzinami a tymi z klasycznym dziedzicznym niepolipicznym rakiem jelita grubego: skłonność do nowotworów w lewej okrężnicy, brak nowotworów pozakolonijnych i stosunkowo wysoki stosunek gruczolaków do rak jelita grubego.35,36 Testy niestabilności mikrosatelitarnej w guzach jelita grubego u tych pacjentów były negatywne36. Wyniki te sugerują, że takie rodziny mogą reprezentować odrębną jednostkę genetyczną. Ostatnio Laken i in. donoszą o niezwykłej mutacji w genie APC, która jest odpowiedzialna za rodzinne grupowanie się późnego ropnia jelita grubego u Żydów aszkenazyjskich.37 Ponadto, obraz kliniczny charakterystyczny dla atenuowanej rodzinnej polipowatości gruczolakowatej38 (późniejszy początek i mniej polipów niż w typowej rodzinnej polipowatości gruczolakowatej) mógłby łatwo błędnie zinterpretować jako dziedziczny niepolipiczny rak jelita grubego. Podobne nietypowe mutacje APC mogą również odpowiadać za część przypadków w 17 rodzinach w naszym badaniu.
Zostały ustalone kryteria dla Amsterdamu, aby pomóc w zapewnieniu jednolitości wspólnych badań dziedzicznego niepolipicznego raka jelita grubego.21 Wysoki wskaźnik wykrycia mutacji wśród rodzin, które spełniają te kryteria, oraz niski odsetek mutacji w rodzinach, które nie potwierdziły wartości tych kryteria wyboru pacjentów do badań przesiewowych pod kątem mutacji genów niedopasowanych do naprawy. [29] Kryteria dotyczące Amsterdamu zostały jednak skrytykowane jako zbyt rygorystyczne i wykluczające raki pozatórkowe, o których wiadomo, że są związane z dziedzicznym rakiem jelita grubego bez polipowatości. Ponadto dla małych rodzin trudniejsze jest spełnienie tych kryteriów. Nasze badanie pokazuje, że rak endometrium oraz, w mniejszym stopniu, nowotwory jelita cienkiego są ważnymi predykcyjnymi czynnikami ryzyka. Te ustalenia sugerują, że kryteria amsterdamskie powinny zostać zmodyfikowane, aby uwzględnić te nowotwory pozakolonowe.
Podsumowując, wykryliśmy mutacje w genach naprawy niedopasowania DNA w mniejszości (26 procent) 184 rodzin z rodzinnymi grupami nowotworów jelita grubego sugerującymi dziedziczny rak jelita grubego spolaryzowanego. Korzystając z analizy logistyczno-regresyjnej, opracowaliśmy prostą metodę obliczania prawdopodobieństwa wykrycia mutacji linii zarodkowej MSH2 lub MLH1. Większość badanych przez nas krewnych jest reprezentatywna dla rodzin, które są często określane przez genetyków klinicznych w celu oceny ryzyka dziedzicznego raka jelita grubego. Dokładne oszacowanie prawdopodobieństwa mutacji MSH2 lub MLH1 w tych rodzinach nie tylko pozwoli na opłacalną strategię analizy molekularnej, ale także pomoże klinicystom doradzać takim rodzinom.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Częściowo wspierane przez Holenderskie Towarzystwo ds. Raka i Praeventiefonds oraz dotację (118571/320) od Norges Forskningsraad (do dr.
[patrz też: dekstran, nutrend, suprasorb ]
[podobne: sztokholmski syndrom, husky olx, tarczyca guzki ]