Lowastatyna w przypadku Adrenoleukodystrofii związanej z X.

Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X jest wrodzonym zaburzeniem recesywnym charakteryzującym się defektem peroksysomalnego P-oksydacji bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (o ponad 22 atomach węgla) i wtórnymi uszkodzeniami neurozapalnymi.1, 2, chociaż kumulacja długołańcuchowe kwasy tłuszczowe w osoczu i tkankach występują wcześnie, objawy neurologiczne nie są obserwowane aż do wieku 4 do 8 lat dla adrenolekodroprofii wieku dziecięcego lub 20 do 30 lat dla adrenomieloneuropatii. Uszkodzenie neurologiczne w adrenolukodystrofii sprzężonej z chromosomem X może być mediowane przez aktywację astrocytów i indukcję prozapalnych cytokin. Obecnie ograniczenia dietetyczne i terapia olejem Lorenza są stosowane w celu obniżenia poziomu bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w osoczu, ale środki te nie odnoszą się do zaburzeń neurozapalnych zaburzeń.1,2
Ostatnio w badaniach na zwierzętach wykazaliśmy, że lowastatyna, inhibitor reduktazy koenzymu 3-hydroksy-3-metyloglutarylu A oraz fenylooctan sodu, inhibitor dekarboksylazy pirwuforanu mewalonianu, hamują indukcję indukowalnej syntazy tlenku azotu i prozapalnych cytokin (martwica guza czynnik ., interleukina-1. i interleukina-6) zaangażowane w patogenezę uszkodzenia neurologicznego w adrenolekukrof erii sprzężonej z chromosomem X. Wykazaliśmy również, że lowastatyna, fenylooctan sodu, 4 oraz związki, które zwiększają aktywność wewnątrzkomórkowych cyklicznych AMP i kinaz białkowych A 5 znormalizować poziom bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w hodowanych fibroblastach skóry od pacjentów z adrenolekiądukrzycą wieku dziecięcego i adrenomielosuropatią.
My traktowaliśmy siedmiu pacjentów z trzech rodzin z lowastatyną przez dwa do sześciu miesięcy. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucyjną komisję odwoławczą w naszej szkole medycznej, a pacjenci wyrazili świadomą zgodę. Rozpoznanie ustalono w każdym przypadku na podstawie wyników klinicznych i dokumentacji podwyższonego stężenia w osoczu całkowitego bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w dwóch różnych laboratoriach. Każdego pacjenta podawano 20 mg lowastatyny dziennie przez dwa tygodnie; dawkę zwiększono do 40 mg na dobę, jeśli nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. W całym badaniu mierzono okresowo całkowite, długołańcuchowe kwasy tłuszczowe w osoczu. Działania niepożądane i zgodność oceniano na podstawie zgłoszeń pacjentów i okresowych pomiarów całkowitego cholesterolu w osoczu, kinazy kreatynowej, aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej.
Tabela 1. Tabela 1. Wpływ terapii lowastatyną na poziomy osoczowe bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych u pacjentów z adrenolekodrofilą sprzężoną z chromosomem X. Jeden pacjent (pacjent 4) został wycofany z badania z powodu uporczywej biegunki i znacznego podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej w surowicy. Inny (Pacjent 5) przerwał leczenie. Nasze wyniki (tabela 1) pokazują, że poziomy w osoczu całkowitych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych zmniejszyły się od wartości sprzed leczenia w ciągu jednego miesiąca po rozpoczęciu leczenia lowastatyną u każdego pacjenta i utrzymywały się na niskim poziomie w normalnym zakresie do sześciu miesięcy pięciu pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Ich niższe wartości cholesterolu po leczeniu (Tabela 1) świadczą o zgodności z terapią Krótki czas trwania i niewielki rozmiar badania nie pozwoliły nam ocenić, czy wystąpiła korzyść kliniczna.
Wyniki te sugerują, że leczenie lowastatyną może stanowić prosty, bezpieczny i skuteczny sposób zmniejszania nagromadzonych w osoczu bardzo długich łańcuchów kwasów tłuszczowych u dorosłych pacjentów z adrenolekodrofilą sprzężoną z chromosomem X. Na podstawie tego odkrycia, wraz z wynikami naszych badań in vitro i badań na zwierzętach wykazujących, że lowastatyna blokuje indukcję zapalnych mediatorów uszkodzeń neurologicznych w adrenolekodrofilii sprzężonej z chromosomem X, 4 uważamy, że uzasadniona jest dalsza ocena tego podejścia terapeutycznego.
Inderjit Singh, Ph.D.
Mushfiquddin Khan, Ph.D.
Lyndon Key, MD
Shashidhar Pai, MD
Uniwersytet Medyczny w Karolinie Południowej, Charleston, SC 29425
5 Referencje1. Singh I. Biochemia peroksysomów w zdrowiu i chorobie. Mol Celi Biochem 1997; 167: 1-29
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Moser HW, Smith KD, Moser AB. Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X. W: Scriver DR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D., wyd. Metaboliczne i molekularne podstawy dziedzicznej choroby. 7 ed. Vol. 2. Nowy Jork: McGraw-Hill, 1995: 2325-49.
Google Scholar
3. Pahan K, Sheikh FG, Namboodiri AM, Singh I. Lowastatyna i fenylooctan hamują indukcję syntazy tlenku azotu i cytokin w pierwotnych astrocytach szczura, mikrogleju i makrofagach. J Clin Invest 1997; 100: 2671-2679
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Singh I, Pahan K, Khan M. Lowastatyna i fenylooctan sodu normalizują poziomy długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w fibroblastach skóry z X adrenoleukodystrofii. FEBS Lett 1998; 426: 342-346
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Pahan K, Khan M, Singh I. Terapia X-adrenoleukodystrofii: normalizacja bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych i hamowanie indukcji cytokin przez cAMP. J Lipid Res 1998; 39: 1091-1100
Web of Science MedlineGoogle Scholar
(58)
[przypisy: cefepim, dekstran, noni ]
[patrz też: sztokholmski syndrom, husky olx, tarczyca guzki ]